2020年1月2日，國家藥品監督管理局醫療器械技術審評中心公開發布了《醫療器械臨床評價技術指導原則》（以下簡稱《指導原則》）公開征求意見的通知，該《指導原則》進一步闡明了臨床試驗、臨床數據、臨床評價及臨床證據的定義及關系，并提出了“臨床評價應持續開展、動態更新”的要求，與2015年發布的《指導原則》相比，內容上有了較大的更新。同時該《指導原則》的第二部分指出，臨床評價的深度和廣度需與產品的性質、適用范圍以及風險相適應，并將不提出臨床評價的具體要求。本文就如何在新《指導原則》下進行醫療器械臨床評價的問題展開討論，以供同行交流參考。
醫療器械的有效性包含兩層含義：1、產品所宣稱的預期用途或適用范圍在臨床上是有意義的、有價值的，能為臨床帶來獲益或潛在獲益；2、產品在正常使用時能達到所宣稱適用范圍內的預期性能。對于完全創新的醫療器械（如針對全新的適應癥、可能存在的全新臨床需求（如產品能夠提供全新的影像指標或方法）、全新的作用機理等），產品的臨床評價需要同時考慮有效性的兩層含義，并開展系統性的臨床試驗進行研究；而對于大部分的醫療器械而言，因其研發和生產均在市場現有產品的基礎上進行創新或改進，并非完全創新的產品，其宣稱的預期用途或適用范圍一般都經過多年的臨床驗證，因此僅需評價產品在正常使用條件下能否達到所宣稱適用范圍內的預期性能即可。根據《指導原則》中的建議，在進行臨床評價前，首先應識別需要臨床數據支持的安全有效基本原則，即確認產品的臨床評價范圍，包括產品的適用范圍、技術原理、關鍵性能參數、應用場景、使用人群及附加功能等，若產品的上述特征均與市場上的同類產品沒有實質性差別，則可以使用已上市同類產品的臨床數據對申報產品的臨床應用性能進行評價。例如某眼科光學相干斷層掃描設備（OCT）采用頻域相干原理對眼前節和眼后節進行斷層成像。若其關鍵性能參數（如橫向分辨率/縱向分辨率、掃描范圍、掃描速率等）不差于已上市的對比產品，亦不含有其他特殊功能時，則該產品的臨床表現與已上市的對比產品相比應是相似的。此時，對比產品的臨床數據便可以支持該產品在其適用范圍內的有效性（如對比產品用于青光眼進展分析、黃斑及視網膜厚度測量時的臨床文獻報告等）。一般情況下，對于在市場上現有產品的基礎上進行創新或改進的產品，其申報的適用范圍不應超出已上市的對比產品，且所申報的適用范圍均應有相應的臨床數據支持。若申報產品關鍵性能參數差于選定的對比產品或具有對比產品沒有的其他特殊功能，此時來源于對比產品的臨床數據便無法完全支撐申報產品的適用范圍。針對第一種情況，申請人需要確認申報產品的關鍵性能參數與已上市的其他同類產品相比是否仍有較大的優勢，若申報產品仍然優于其他已上市的同類產品，則應擴大文獻檢索的范圍，納入這些同類產品的臨床文獻數據，作為申報產品適用范圍的支持性資料；對于第二種情況，由于特殊功能的臨床應用性能和風險未知，需要額外的臨床數據進行驗證，如某OCT設備的配套軟件具有AI輔助診斷功能，此時應對該輔助診斷功能開展額外的臨床試驗，為申報產品的預期用途提供支持。安全性評價是醫療器械臨床評價中不可或缺的一環，在實際臨床評價過程中，產品的安全性和有效性是相輔相成的，用于有效性評價的資料往往也能同時用于評價產品的安全性。產品的安全風險分為已知的（可預見的）和未知的（不可預見的）風險，其中已知的安全風險往往來源于已上市同類產品的臨床使用經驗，并據此形成風險管理報告，對產品的安全性評價有重要的參考價值。在臨床評價的過程中，注冊申請人首先應關注所選對比產品的不良事件或投訴事件的發生情況，包括事件的類型、發生率、應對措施以及這些事件是否為風險管理報告中可預見的安全性事件。若為可預見的安全性事件，應著重分析產品的累積銷量及件發生率之間的關系，評估風險控制措施的合理性；若這些事件尚未列入風險分析報告，則應增加相應的風險控制措施。若申報產品已在境外上市，則還應關注申報產品在境外的臨床使用情況。對于未能用于產品有效性評價的臨床文獻數據，在適宜情況下也可用于安全性評價，如樣本量較少病例報告，雖然這些文獻樣本量少，研究偏倚較大，用于有效性評價的價值相對有限，但對于安全性評價卻有重要意義，特別是對于報告了較罕見不良事件的病例報告，申請人應著重關注引起這些不良事件的確切原因。某些情況下，涉及產品安全性的關鍵性能參數可能有別于已上市的對比產品，如上述OCT產品中的角膜處功率大于對比產品，此時對比產品的臨床數據及安全性數據并不能完全證實申報產品的安全性。與有效性評價類似，申請人需要確認申報產品的安全性參數與已上市的其他同類產品相比是否仍能保證其安全使用，若該參數在已上市的其他同類產品的范圍內，則應擴大安全性評價的范圍，納入這些同類產品的安全性數據，如臨床文獻數據、臨床經驗數據、各上市國的安全性監管數據等，作為評價申報產品安全性的支持性資料；若申報產品的安全性參數不滿足上述要求，則需要開展進一步的臨床試驗以完成安全性評價。隨著醫療技術的發展，我國醫療器械產業逐漸往多元化、成熟化的方向發展，新《指導原則》針對既往傳統監管模式下臨床試驗重復開展、臨床數據資源浪費嚴重等問題，在不降低申報產品安全性及有效性審評標準的前提下，降低了申報產品的臨床試驗需求，減少臨床數據資源的浪費，從而大大降低企業的研發成本，對促進行業創新有重要的助推作用。同時，新《指導原則》強調了“臨床評價應持續開展、動態更新”的監管思路，這有利于發現、識別和控制產品研發、注冊時未能發現的安全風險，進一步保障了人民群眾的用械安全，彰顯了我國對醫療器械行業監管的信心。
作者：奧咨達醫療器械服務集團 臨床研究事業部
中國臨床服務 
